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Ensayos clínicos en curso

Los enfoques actuales a la terapia de posremisión para leucemia linfoblástica aguda en adultos (LLA) son quimioterapia relativamente intensa a corto plazo seguida de terapia a largo plazo en dosis más bajas (mantenimiento), quimioterapia ablativa de médula de dosis elevada o quimiorradioterapia con rescate alogénico de células madres (alloBMT, por sus siglas en inglés), y terapia de dosis elevada con rescate autólogo de células madres (autoBMT). Varias ensayos de quimioterapia intensiva posremisión para LLA en adultos ahora confirman una tasa de supervivencia sin enfermedad a largo plazo de aproximadamente 40%.[1-5] En las últimas dos series, se encontraron especialmente buenos pronósticos para pacientes con LLA de estirpe de células T, con tasas de supervivencia sin enfermedad de 50% a 70% para pacientes que reciben terapia posremisión. Estas series representan una mejora significativa en las tasas de supervivencia sin enfermedad contra estrategias quimioterapéuticas anteriores menos intensivas. En contraste, se demostraron tasas de curación precarias en pacientes con LLA positiva a cromosoma de Filadelfia (Ph1)-positivo, LLA de estirpe de células B con un fenotipo L3 (positivo con inmunoglobulina de superficie), y LLA de estirpe de células B caracterizada por t(4;11). La administración de los esquemas más nuevos de dosis intensivas pueden ser difíciles y deberán efectuarse por médicos expertos en estos regímenes en centros equipados para tratar complicaciones potenciales. Los estudios en los cuales la quimioterapia de continuación o de mantenimiento fueron eliminadas, tuvieron resultados inferiores a aquellos con duraciones extendidas de tratamiento.[6,7] El imatinib se ha incorporado en los regímenes de mantenimiento de pacientes con LLA positiva al Ph1.[8-10]

La alloBMT resulta en la incidencia más baja de recaída leucémica, aún cuando se compare con trasplante de médula ósea de un gemelo idéntico (BMT singénica). Este resultado ha conducido al concepto de un efecto inmunológico de injerto contra leucemia, similar a la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés). La mejora en la supervivencia sin enfermedad en pacientes que están siendo sometidos a alloBMT como terapia primaria posremisión está afectada, en parte, por el aumento de la morbilidad y la mortalidad de GVHD, enfermedad venooclusiva del hígado y la neumonitis intersticial.[11]

Los resultados de una serie de estudios retrospectivos y prospectivos publicados entre 1987 y 1994 indican que la alloBMT o auto BMT como terapia de posremisión no ofrecen ventaja en cuanto a la supervivencia sobre la quimioterapia intensiva, excepto quizás en pacientes con LLA de riesgo alto positiva al Ph1.[12-15] El uso de alloBMT como terapia primaria de posremisión está limitado tanto por la necesidad de un donante fraterno apareado mediante HLA como el aumento en la mortalidad a causa del alloBMT en pacientes en su quinta o sexta década. La mortalidad por alloBMT usando un apareamiento con donante fraterno en estos estudios osciló entre 20% a 40%.

Dando seguimiento a los resultados de estos estudios anteriores, el ensayo internacional LLA (ECOG-2993) fue lanzado con la intención de examinar la función del trasplante como terapia posremisión para la LLA más que nada e inscribió pacientes desde 1993 a 2006.[16] Los pacientes con LLA de Ph1 negativo entre las edades de 15 a 59, recibieron terapia de inducción multifármaco idénticas que semejaban regímenes previamente publicados.[1-3] Los pacientes en remisión fueron luego catalogados como idóneos para la tipificación HLA; los pacientes con un apareamiento total de un donante fraterno se sometieron a alloBMT como consolidación. Aquellos pacientes que no tenían donantes fueron asignados al azar para recibir ya sea un autoBMT o quimioterapia de mantenimiento. La medición del resultado primario fue la supervivencia general (SG), con la supervivencia sin complicaciones, tasa de recidiva y la mortalidad sin recaída como criterios de valoración secundarios. Se inscribieron un total de 1,929 pacientes los cuales fueron estratificados de acuerdo a la edad, conteo de glóbulos blancos y el tiempo que tardó en aparecer la recidiva. Los pacientes de riesgo alto fueron definidos como aquellos con un conteo alto de glóbulos blancos al momento de la presentación, o aquellos mayores de 35 años de edad. Noventa por ciento de los pacientes en este estudio alcanzaron la remisión luego de la terapia de inducción. De estos pacientes, 443 se encontraron que tenían un hermano con HLA idéntico, 310 de los cuales se sometiron a alloBMT. De los 456 en remisión idóneos para el trasplante pero que carecían de donante, 227 recibieron quimioterapia solamente, mientras que 229 se sometieron a un autoBMT. En un análisis de donantes y no donantes, los pacientes de LLA con riesgo estándar con hermanos de idéntico HLA, tuvieron una SG de 5 años de 53% en comparación con 45% en los pacientes que carecían de donante (P = 0,01). En un análisis de subgrupo, la ventaja de los pacientes con donantes permaneció siendo significativa en pacientes con LLA de riesto estándar (SG = 62% vs. 52%; P = 0,02). En los pacientes con enfermedad de riesgo alto (mayores de 35 años de edad o con un conteo alto de glóbulos blancos), la diferencia en cuanto a SG fue de 41% versus 35% (donante vs no donante) pero no fue significativa (P = 0,2). Las tasas de recaída fueron significativamente menor (P < 0,00005) tanto para los pacientes estándar como los de riesgo alto con donante pareado HLA. Contrario al alloBMT, el autoBMT fue menos eficaz que la terapia de mantenimiento como tratamiento de posremisión (5-year SG = 46% para quimioterapia vs. 37% para autoBMT; P = 0,03). Los resultados de este ensayo parecen confirmar la existencia del efecto injerto versus leucemia para los adultos con LLA Ph1 negativo y apoya el uso de alloBMT de donante fraterno como terapia de consolidación la cual provee la mayor probabilidad de supervivencia a largo plazo para LLA en adultos de riesgo estándar en su primara remisión.[16][Grado de comprobación: 2A] Los resultados también indicaron que ante la ausencia de donante fraterno, se prefiere la quimioterapia de mantenimiento a la autoBMT como terapia de remisión.[16][Grado de comprobación: 2A]

El uso de alloBMT como terapia primaria posremisión está limitado tanto por la necesidad de un donante fraterno idéntico HLA compatible como por la mortalidad mayor de alloBMT en pacientes en su 5ta. o 6ta. década. La mortalidad de alloBMT usando un donante fraterno idéntico HLA compatible va de 20% a 40%, dependiendo del estudio. El uso de donantes compatibles sin parentesco para alloBMT está actualmente bajo evaluación pero, a causa de su alta morbilidad y mortalidad relacionadas con el tratamiento, es reservado para pacientes en segunda remisión o más. Las dosis administradas de irradiación total al cuerpo, está relacionada con la incidencia de GVHD crónica y aguda, y podría ser un indicador independiente que predice una supervivencia sin leucemia.[17][Grado de comprobación: 3iiB]

Regímenes intensivos con base en la ciclofosfamida similares a los usados en linfoma agresivo no Hodgkin han mostrado una mejoría en los resultados del estado prolongado sin enfermedad para pacientes con LLA de células B (morfología L3, inmunoglobulina positiva de superficie).[18] Retrospectivamente, al revisar tres ensayos secuenciales de grupos cooperativos de Alemania, Hoelzer y colaboradores encontraron una marcada mejoría en supervivencia, de cero sobrevivientes en un estudio de 1981 que usó terapia pediátrica estándar y duró 2,5 años, a una tasa de supervivencia de 50% en dos ensayos subsiguientes que usaron quimioterapia alternadas rápidamente como para linfoma y que se terminaron en seis meses. La profilaxis intensiva del SNC sigue siendo un elemento importante del tratamiento. Este informe, que requiere ser confirmado en otras situaciones de grupo cooperativo, es alentador para pacientes con LLA L3. Los pacientes con inmunoglobulina de superficie pero con morfología L1 o L2 no se beneficiaron con este régimen. En forma semejante, los pacientes con morfología L3 e inmunofenotipo pero con características citogenéticas inusitadas no se curaron con este enfoque. Un recuento de leucocitos de menos de 50.000 por microlitro predijo una mejor supervivencia sin leucemia en análisis de una variable. Debido a que la terapia óptima posremisión para pacientes con LLA aún no está clara, se deberá considerar la participación en ensayos clínicos. (Para mayor información sobre el linfoma de células B [ Burkitt], consultar dicha sección en el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma no Hodgkin en adultos.)

Opciones de tratamiento estándar para profilaxis del sistema nervioso central (SNC):

La institución temprana de profilaxis del SNC es crítica para lograr control de la enfermedad santuario. Algunos autores han indicado que hay un subgrupo de pacientes con bajo riesgo de recaída del SNC para quienes la profilaxis del SNC puede no ser necesaria. Sin embargo, este concepto no ha sido probado prospectivamente.[19]

1. Radioterapia craneal más metotrexato intratecal (IT).
2. Metotrexato sistémico de dosis elevada y metotrexato IT sin radioterapia craneal.
3. Quimioterapia IT sola.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés adult acute lymphoblastic leukemia in remission. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Gaynor J, Chapman D, Little C, et al.: A cause-specific hazard rate analysis of prognostic factors among 199 adults with acute lymphoblastic leukemia: the Memorial Hospital experience since 1969. J Clin Oncol 6 (6): 1014-30, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Hoelzer D, Thiel E, Löffler H, et al.: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71 (1): 123-31, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Linker CA, Levitt LJ, O'Donnell M, et al.: Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with intensive cyclical chemotherapy: a follow-up report. Blood 78 (11): 2814-22, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
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