Apoyo y recursos

La presentación del neuroblastoma
Síndrome opsoclono/mioclono
Diagnóstico
Pronóstico
        Edad
        Factores biológicos
Aspectos singulares del neuroblastoma
        Tipos de neuroblastomas biológicamente discretos
        Exámenes de detección del neuroblastoma
        Regresión espontánea del neuroblastoma
        Neuroblastoma en estadio bajo en el feto y recién nacido

Este sumario informativo sobre el tratamiento del cáncer provee un compendio que abarca tanto el pronóstico y diagnóstico como la clasificación y tratamiento del neuroblastoma.

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) provee los sumarios de tratamiento con información oncológica pediátrica del PDQ como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad de información con base científica entre el personal sanitario, pacientes y el público en general. Estos sumarios son periódicamente actualizados conforme a los más recientes descubrimientos publicados en la literatura especializada por un Consejo editorial conformado por especialistas en oncología y pediatría.

El cáncer es poco común en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer deben ser referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Dicho personal debe tener un enfoque que incorpore la pericia del médico de cabecera, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, para asegurarse de que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y supervivencia óptima. Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre el Cuidado médico de apoyo.

Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineadas por la Academia Estadounidense de Pediatría.[1] En estos centros oncológicos pediátricos, se llevan a cabo ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y adolescentes, y a la mayoría de los pacientes o familiares se les ofrece la oportunidad de participar en estos ensayos. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes están diseñados generalmente para comparar lo que se considera una terapia potencialmente mejor con la terapia que se considera estándar. La mayor parte del progreso alcanzado en la identificación de terapias curativas para el cáncer infantil, se ha logrado a través de ensayos clínicos. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI. (Nota: la información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)

En décadas recientes, se ha notado una dramática mejoría en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Los supervivientes de cáncer tanto niños como adolescentes, necesitan un seguimiento cercano ya que los efectos secundarios de la terapia anticáncer podrían persistir o desarrollarse meses o años después del tratamiento. Consultar el sumario del PDQ sobre los Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez para recibir información específica sobre la incidencia, tipo y monitoreo de los efectos tardíos en niños y adolescentes supervivientes de cáncer.

El neuroblastoma es predominantemente un tumor de la infancia temprana; con dos tercios de los casos que se presentan en niños menores de 5 años de edad. El neuroblastoma se origina en la médula suprarrenal o en sitios paraespinales donde el tejido del sistema nervioso simpático está presente. Estos tumores se pueden dividir en grupos de riesgo bajo, intermedio y alto como se ilustra en la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios. Los pacientes de riesgo bajo e intermedio generalmente tienen enfermedad localizada son lactantes menores de 18 meses. En casos raros el neuroblastoma puede diagnosticarse de forma prenatal mediante ultraecografía fetal.[2] La presentación más común de neuroblastoma es una masa abdominal. Los síntomas más comunes en los pacientes de se deben a una masa tumoral o al dolor de huesos causado por la metástasis. La proptosis y la equimosis periorbital son comunes en estos pacientes de riesgo alto, a consecuencia de las metástasis retrobulbares. La metástasis extensa de la médula ósea podría ocasionar pancitopenia. La distensión abdominal con implicación respiratoria debido a una metástasis hepática masiva se presenta en la población infantil. Debido a que se originan en los ganglios paraespinales, los neuroblastomas pueden invadir los agujeros neurales, comprimir la médula espinal y causar parálisis. El síndrome de Horner puede ser causado por un neuroblastoma en el ganglio estrellado; los niños con síndrome de Horner sin causa evidente deben examinarse para detectar el neuroblastoma y otros tumores.[3] Ocasionalmente se pueden presentar fiebre, anemia e hipertensión. El neuroblastoma multifocal (múltiples primarios) se presenta en raras ocasiones, por lo general en niños y casi siempre tiene buen pronóstico.[4] Raras veces los niños pueden presentar diarrea acuosa grave, debido a que el tumor secreta péptidos intestinales vasoactivos, o podrían presentar enteropatía con pérdida de proteína con linfangiectasia intestinal.[5]

Los niños con neuroblastomas presentan en raras ocasiones síntomas neurológicos paraneoplásicos, incluida la ataxia cerebelosa o opsoclono y mioclono.[6] El síndrome opsoclono/mioclono, parece ser causado por un mecanismo inmunológico que aún no está completamente definido.[7,8] A diferencia de otros neuroblastomas, el tumor primario está difusamente infiltrado con linfocitos.[9] Los pacientes que presentan este síndrome a menudo tienen neuroblastomas con características biológicas favorables y es probable que sobrevivan, aunque se han comunicado muertes relacionadas con el tumor. La disfunción neurológica es con frecuencia un síntoma inicial, pero puede surgir mucho después de la extirpación del tumor. El síndrome opsoclono mioclono se han relacionado también con trastornos neurológicos diseminados y permanentes y deficiencias cognitivas, incluso retardo sicomotor.[8,10,11] Algunos pacientes pueden responder clínicamente a la extirpación del neuroblastoma, pero la mejoría puede ser lenta y parcial; con frecuencia es necesario tratar los síntomas. El tratamiento con la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, por sus siglas en inglés) se considera eficaz, pero algunos pacientes muestran resistencia a la ACTH.[7,10] Se ha informado que varios medicamentos, la plasmaféresis y la gammaglobulina han sido eficaces en casos específicos.[10,12] Los resultados neurológicos a largo plazo podrían ser superiores en los pacientes tratados con quimioterapia, posiblemente debido a sus efectos inmunodepresores.[6,12] El uso de terapia inmunodepresora con gamma globulina intravenosa o sin esta en el tratamiento de los pacientes con neuroblastoma y síndrome opsoclono mioclono, se encuentra actualmente bajo estudio por el Grupo Oncológico Infantil (COG, por sus siglas en inglés).[13]

El diagnóstico del neuroblastoma requiere la participación de patólogos que estén familiarizados con tumores infantiles. Algunos neuroblastomas no pueden diferenciarse por microcospía de luz convencional, de otros tumores de células azules redondas y pequeñas de la infancia como linfomas, tumores neuroectodérmicos primitivos y rabdomiosarcomas. La prueba para efectuar la diferenciación neuronal simpática debe demostrarse por inmunohistoquímica, microscopía electrónica o concentraciones elevadas de catecolaminas séricas (por ejemplo, dopamina y noradrenalina), o por los metabolitos de las catecolaminas en la orina como el ácido vanililmandélico (VMA) o ácido homovanílico (HVA). El criterio mínimo establecido por acuerdo internacional para diagnosticar un neuroblastoma se basa en una de las características siguientes: (1) un diagnóstico patológico inequívoco realizado por análisis del tejido tumoral con microscopio de luz (con o sin inmunohistología, microscopía electrónica o concentraciones elevadas de catecolaminas séricas o de metabolitos de las catecolaminas en la orina) o (2) la combinación de una muestra de médula ósea por aspiración o la biopsia por trépano que contenga células tumorales inequívocas (o sea sincitios o racimos de células inmunocitológicamente positivas) y concentraciones elevadas de catecolaminas séricas o de metabolitos de las catecolaminas en la orina como se mencionó anteriormente.[14]

Aproximadamente el 70% de los pacientes con neuroblastoma presentan enfermedad metastásica al momento del diagnóstico. El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma está relacionado con su edad al momento del diagnóstico, el estadio clínico de la enfermedad y en los pacientes mayores de un año de edad la afectación de los ganglios linfáticos regionales. Otras variables convencionales de pronóstico incluyen el sitio del tumor primario y la histología del tumor.[15-18] (Consultar la sección de este sumario llamada Clasificación celular, para mayor información.) Para ayudar a determinar el tratamiento, también se utilizan variables de pronóstico biológico.

Los niños de cualquier edad con neuroblastoma localizado y los lactantes menores de un año con enfermedad avanzada y características favorables, tienen una alta probabilidad de sobrevivir a largo plazo sin enfermedad.[15,19] Sin embargo, para los niños de más edad con enfermedad en estadio avanzado, las posibilidades de curación aún con terapia intensiva son considerablemente menores. La supervivencia a largo plazo sin enfermedad con quimioterapia intensiva, con rescate de células madre y ácido retinoico cis es de aproximadamente 30%.[20]

Las características clínicas del neuroblastoma en adolescentes son similares a aquellos que se observan en los niños. La única excepción es que la implicación de médula ósea ocurre con menos frecuencia y existe una frecuencia más alta de metástasis en sitios poco frecuentes como el pulmón o el cerebro.[21] El neuroblastoma en los adolescentes o en adultos tiene un peor pronóstico independientemente del estadio o el sitio, y en muchos casos, un curso más prolongado cuando se trata con dosis estándares de quimioterapia. Dosis altas de quimioterapia y cirugía han mostrado lograr mostrar un estado de enfermedad mínima, en más del 50% de estos pacientes. Otras modalidades, como la radioterapia local y la utilización de fármacos cuya actividad ha sido confirmada, podrían mejorar el pronóstico precario.[22,23]

Se ha estudiado un gran número de variables biológicas en los niños que tienen este tumor.[24] Las decisiones sobre el tratamiento se basan en factores de importancia como la clasificación de Shimada, el número de cromosoma en la célula tumoral, la amplificación del oncogén MYCN con tejido tumoral, un desbalance en la pérdida de heterocigocidad (LOH, por sus siglas en inglés) del 11q y la LOH en el cromosoma 1p.[18,19,25-30] Por lo general se necesita una biopsia abierta para obtener una cantidad adecuada de tejido para la determinación de estas características biológicas.

En la actualidad, no se utilizan muchas de las características biológicas de los tumores al momento de determinar la terapia; sin embargo, en la medida en que la investigación clínica madura, estas características pueden resultar útiles como objetivos terapéuticos o como factores pronósticos importantes. La amplificación del gen MYCN está relacionada con la eliminación del cromosoma 1p y la ganancia del brazo largo del cromosoma 17 (17q); éste último, independientemente, indica un pronóstico desfavorable.[31] En contraste, la amplificación del gen MYCN, el grado de expresión del gen MYCN en el tumor, no predice el pronóstico.[32] Otros factores biológicos pronósticos que han sido investigados de manera intensiva, incluye la longitud del telomero, actividad de la telomerasa en la célula tumoral y ARN;[33,34] el ácido urinario vanililmandélico (VMA), ácido homovanílico (HVA) y su proporción; dopamina; expresión CD44; expresión genética TrkA; concentraciones de enolasa específicas a las neuronas, concentraciones de deshidrogenasa láctica, concentraciones del suero ferritín.[24] Una expresión de alto nivel del gen de resistencia farmacológica MRP1 es un indicador independiente de una disminución en la supervivencia.[35] El perfil de los receptores GABAergic expresados en el neuroblastoma es un valor pronóstico independientemente de la edad, estadio y amplificación MYCN.[36] El perfil de la expresión genética podría resultar útil en la predicción del pronóstico.[37] Además, la respuesta al tratamiento se ha relacionado con los resultados. La persistencia de las células de neuroblastoma en la médula ósea, durante o después de la quimioterapia, por ejemplo, están relacionadas con un pronóstico precario.[38,39]

Con base en estos factores biológicos y una mejoría en el entendimiento del desarrollo molecular de las células de cresta neurales que dan origen al neuroblastoma, los tumores se han clasificado en tres grupos biológicos. Estos grupos no se utilizan para determinar el tratamiento en estos momentos. Un tipo expresa el receptor neurotrofino TrkA, es hiperdiploide y tiende a retroceder espontáneamente. Otro tipo expresa el receptor neurotrofino TrkB, ha ganado un cromosoma adicional 17q, ha perdido la heterocigocidad del 14q u 11q y es genómicamente inestable. En un tercer tipo, además de ganar el cromosoma 17q, se pierde el cromosoma 1p y el gen MYCN se amplia.[40,41]

La información actual no respalda la detección sistemática del neuroblastoma. El examen sistemático de lactantes para detectar neuroblastomas infantiles usando el análisis de metabolitos de catecolaminas urinarias comenzó en el Japón.[42] El estudio de un amplio sector de la población en Norte América, en el cual se examinó la mayoría de los niños menores de un año en Québec a las 3 semanas y a los 6 meses de edad, ha mostrado que se pueden detectar muchos neuroblastomas con características favorables [43,44] que nunca se hubieran detectado clínicamente, al parecer porque el tumor habría desaparecido espontáneamente. Otro estudio de niños evaluados al año de edad muestra resultados similares.[45] El tamizaje a las 3 semanas, 6 meses de nacido o 1 año de edad indicó que no se manifestó una disminución en la incidencia de neuroblastomas en estadio avanzado, con características biológicas desfavorables en niños mayores ni disminuyó la cantidad de fallecimientos a partir de neuroblastomas en niños estudiados sistemáticamente a cualquier edad.[44,45] No se han mostrado beneficios para la salud pública a partir del tamizaje de niños en casos de neuroblastoma en estas edades.

Este fenómeno se ha descrito bien en niños, especialmente en aquellos con el patrón 4S de diseminación metastásica.[46] (Para mayor información, consultar la sección sobre Información sobre los estadios.) La regresión generalmente tiene lugar solo en tumores con un número aproximadamente triploide de cromosomas que también carecen de la amplificación de MYCN y pérdida del cromosoma 1p. Las características relacionadas con la regresión espontánea [47,48] incluyen la falta de expresión de telomerasa,[49,50] la expresión de Ha-ras,[51] y la expresión del receptor de neurotrofina TrkA, un receptor del factor de crecimiento nervioso.

Estudios recientes han indicado que niños seleccionados que aparentemente tienen neuroblastomas asintomáticos, pequeños en estadio bajo detectados mediante tamizaje, o como un hallazgo por accidente mediante un ultrasonido, a menudo presentan tumores que manifiestan regresión espontánea y pueden observarse de manera segura sin intervención quirúrgica o diagnóstico tisular.[52-54] En la actualidad, el COG, está estudiando si es seguro simplemente observar a los neonatos con masas suprarrenales pequeñas que se presumen son neuroblastomas (COG ANBL00P2). Estas masas generalmente se encuentran durante un diagnóstico ultrasónico prenatal o incidental.

(Para mayor información en inglés, consultar el sumario del PDQ sobre los Exámenes de Detección de los Neuroblastomas.)

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